menu

Editorial: Paracetamol y metamizol

CONTENIDO PROPIO DESTACADO

Descripción: Clasificados como analgésicos no opioides, el paracetamol y el metamizol, junto con los AINEs clásicos forman parte de todos los escalones de la escalera analgésica de la OMS.1 A pesar de estar recomendados por la Sociedad Americana de Anestesiólogos como fármacos de primera línea dentro de la analgesia multimodal para el manejo del dolor postoperatorio, durante las últimas décadas los denominados “fármacos antiguos” han tenido un papel residual en el manejo de la analgesia perioperatoria en pequeños animales en muchos países.

TITULO FUENTE ORIGINAL:

Analgésicos no-opioides ¿regreso al primer escalón?: Paracetamol y metamizol

FECHA ACTUALIZACIÓN:

22/05/2022

DOCUMENTO:

Clasificados como analgésicos no opioides, el paracetamol y el metamizol, junto con los AINEs clásicos forman parte de todos los escalones de la escalera analgésica de la OMS.1 A pesar de estar recomendados por la Sociedad Americana de Anestesiólogos como fármacos de primera línea dentro de la analgesia multimodal para el manejo del dolor... + Leer más

Clasificados como analgésicos no opioides, el paracetamol y el metamizol, junto con los AINEs clásicos forman parte de todos los escalones de la escalera analgésica de la OMS.1 A pesar de estar recomendados por la Sociedad Americana de Anestesiólogos como fármacos de primera línea dentro de la analgesia multimodal para el manejo del dolor postoperatorio, durante las últimas décadas los denominados “fármacos antiguos” han tenido un papel residual en el manejo de la analgesia perioperatoria en pequeños animales en muchos países.
Aplicada paso a paso desde el primer escalón en el tratamiento del dolor crónico, es una práctica habitual en analgesia humana iniciar la escalera analgésica desde el tercer escalón para el control del dolor agudo severo, o incluso desde el cuarto con la incorporación del intervencionismo. En nuestro caso, debemos reconocer que los opioides de alta eficacia (‘fuertes’) han sido la base del manejo analgésico perioperatorio incluso para procedimientos relacionados con un grado de dolor leve a moderado. Tal vez el segundo escalón nunca nos funcionó del todo bien, fundamentalmente por el efecto poco previsible del tramadol en perros, debido a la variabilidad en la formación de sus metabolitos activos. Tampoco nos sentimos demasiado cómodos con el primer escalón, probablemente por la dificultad que implica la valoración del dolor en nuestros pacientes pese a los múltiples avances alcanzados con el desarrollo de escalas de dolor multidimensionales. Sin embargo, la aparición de nueva evidencia científica, así como la reciente entrada del metamizol en el mercado veterinario vislumbran un interés creciente por la incorporación de estos dos analgésicos en los planes de analgesia multimodal.
Una de las razones por las que el uso del metamizol en perros ha sido inferior respecto a su uso en medicina humana se debe, en parte, a que las guías para el manejo del dolor en pequeños animales se elaboran en países anglosajones en los que el metamizol está incluido en la lista de fármacos prohibidos para la especie humana, y por lo tanto retirado del mercado. De hecho, en las nuevas guías del 2022 de la American Animal Hospital Association (AAHA) el metamizol (o dipirona) ni siquiera aparece y únicamente se incluye el paracetamol (acetaminofén) como analgésico de segunda línea, solo para perros (por su toxicidad en gatos) y “en casos en los que estén contraindicados los AINEs, a pesar de la falta de datos”.2 Y es que ciertamente el número de estudios clínicos que han evaluado el efecto analgésico del paracetamol en perros han sido muy pocos y se han limitado a cirugía ortopédica. Recientemente se han publicado dos estudios en los que se ha valorado su efecto analgésico en el postoperatorio de la ovariohisterectomía en la perra,3,4 con resultados opuestos y siendo el momento de su administración la principal diferencia entre ellos. La administración del paracetamol junto con opioides en el momento previo a la incisión quirúrgica, respecto a su administración en el postoperatorio, fue efectiva para el control del dolor coincidiendo con los resultados de estudios realizados en procedimientos de cirugía abdominal en la especie humana. A pesar de que el paracetamol se sintetizó por primera vez hace más de un siglo, no ha cesado la investigación acerca de sus múltiples mecanismos de acción, alguno de los cuales podrían explicar porque el momento de la administración es relevante, potenciando el efecto antinociceptivo y previniendo la tolerancia a opioides.
Con mínimo efecto antiinflamatorio debido a la poca capacidad de inhibir la COX en tejidos periféricos en presencia de inflamación, tampoco parece claro que la inhibición de la COX-3 en el córtex cerebral canino sea responsable de su efecto analgésico, sino únicamente de su efecto antipirético. Son otros los mecanismos de acción responsables de su efecto analgésico y la prevención del desarrollo de hiperalgesia como la activación indirecta de receptores cannabinoides CB1, la activación directa de receptores TRPV1, la inhibición de vías espinales serotoninérgicas descendentes, la interacción con el sistema opioide y la vía del óxido nítrico a nivel periférico.5 Si a todo ello le añadimos el efecto antiarrítmico descrito en 2007 en modelos de isquemia de miocardio en perros,6 probablemente el paracetamol, utilizado adecuadamente, vuelva a recuperar un lugar en los planes de analgesia multimodal. Veremos si en el futuro nuevos estudios pueden aportar una mayor evidencia de su efectividad analgésica en la especie canina.
El caso del metamizol es algo diferente. Considerado uno de los analgésicos no-opioides con un efecto más potente, es uno de los fármacos analgésicos más utilizados en medicina humana en muchos países, tanto para el control del dolor agudo como del dolor crónico. A diferencia de lo que ocurre con el paracetamol, algunos grupos de investigación, especialmente de Brasil, han proporcionado suficiente evidencia científica sobre su efecto analgésico en perros, tanto durante el postoperatorio (ovariohisterectomía, mastectomía y maxilectomía) como para el control del dolor oncológico, en este caso asociado a tramadol y AINEs.7,8
Recién cumplido el centenario de su comercialización, el mecanismo de acción del metamizol también continúa siendo fuente de innumerables investigaciones. Aunque comparte mecanismos de acción con el paracetamol como su acción a través de la COX-3, la vía endocannabinoide, el sistema opioide endógeno y la vía del óxido nítrico, su efecto antinociceptivo se debe además a su acción sobre adrenoreceptores a nivel medular y periférico.9-11 Una de las particularidades del uso perioperatorio del metamizol respecto a los AINEs clásicos, aparte de su efecto espasmolítico que lo hace especialmente indicado para determinados casos de dolor visceral, es que su efecto antipirético puede aumentar el riesgo de hipotermia prolongada durante el postoperatorio, especialmente cuando se administra asociado a fenotiacinas.12 A pesar de tener un mínimo efecto antiinflamatorio y baja toxicidad gastrointestinal se ha demostrado, tanto en estudios realizados in vivo como in vitro, que el metamizol inhibe la COX-1 y la COX-2. Sin embargo, el modo de acción sobre estas enzimas es diferente al de los AINEs clásicos por lo que no parece que este efecto sea clínicamente relevante, es más, parece tener un cierto efecto protector gástrico al aumentar el pH gástrico y reduciendo el riesgo de úlceras.9,13

Recientemente se han publicado los primeros estudios del uso de metamizol en gatos que demuestran una efectividad analgésica comparable a la del meloxicam en el período postoperatorio de la ovariohisterectomía y que corroboran que se produce también en esta especie una reducción en la actividad COX-1 durante 24h.14,15 A pesar de ello y tras su administración durante 5 días no se han observado efectos adversos, cambios hematológicos, alteraciones de la función renal o hepática ni tampoco alteraciones en marcadores oxidativos eritrocitarios en esta especie. La agranulocitosis que fue la causa de su retirada del mercado de medicina humana en muchos países (EEUU, Canadá, Reino Unido), nunca ha sido descrita en medicina veterinaria. En los estudios realizados en perros no se han observado alteraciones mielotóxicas, tampoco en los tiempos de coagulación ni en la función renal después de dos días de tratamiento.16,17 La disminución en la agregación plaquetaria observada tras su administración por vía intravenosa no se asocia a alteraciones en la tromboelastografía ni en los tiempos de sangrado a las dosis recomendadas, por lo que clínicamente tendría poca repercusión en animales sanos.18 Sin embargo, recientemente se ha observado que su administración prolongada puede relacionarse con una disminución de la concentración de hemoglobina y la aparición de signos de daño oxidativo eritrocitario como excentrocitosis y reticulocitosis, y su administración repetida debería evitarse en animales anémicos.19 Probablemente el metamizol tenga su papel en el tratamiento del dolor crónico, pero aunque estamos delante de un analgésico con una larga trayectoria disponemos todavía de muy pocos datos en veterinaria sobre su seguridad después de tratamientos prolongados o de las combinaciones que puedan ser más efectivas.

Hoy en día, la inclusión en nuestros protocolos de técnicas de anestesia loco-regional nos ha hecho cuestionar la necesidad durante el período postoperatorio de pautar opioides en lugar de administrarlos como analgésicos de rescate, y replantearnos la posibilidad de incorporar en su lugar analgésicos no-opioides más acordes con el grado de dolor y con la reducción en los tiempos de hospitalización que estas técnicas nos están proporcionando. Si a ello le añadimos la tendencia actual a usar protocolos libres de opioides, todo parece indicar que se avecinan nuevos tiempos para viejas drogas.

Referencias
1. Anekar AA, Cascella M. WHO Analgesic Ladder. 2021 May 18. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–.
2. Gruen ME, Lascelles BDX, Colleran E, Gottlieb A, Johnson J, Lotsikas P, Marcellin-Little D, Wright B. 2022 AAHA Pain Management Guidelines for Dogs and Cats. J Am Anim Hosp Assoc. 2022 Mar 1;58(2):55-76.
3. Leung J, Beths T, Carter JE, Munn R, Whittem T, Bauquier SH. Intravenous Acetaminophen Does Not Provide Adequate Postoperative Analgesia in Dogs Following Ovariohysterectomy. Animals (Basel). 2021 Dec 20;11(12):3609.
4. Hernández-Avalos I, Valverde A, Ibancovichi-Camarillo JA, Sánchez-Aparicio P, Recillas-Morales S, Osorio-Avalos J, Rodríguez-Velázquez D, Miranda-Cortés AE. Clinical evaluation of postoperative analgesia, cardiorespiratory parameters and changes in liver and renal function tests of paracetamol compared to meloxicam and carprofen in dogs undergoing ovariohysterectomy. PLoS One. 2020 Feb 14;15(2):e0223697.
5. Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 Fall-Winter;12(3-4):250-75.
6. Merrill GF, Merrill JH, Golfetti R, Jaques KM, Hadzimichalis NS, Baliga SS, Rork TH. Antiarrhythmic properties of acetaminophen in the dog. Exp Biol Med (Maywood). 2007 Oct;232(9):1245-52.
7. Silva IC, Maia CAA, Raymundo AC, Prata MNL, Romero TRL, Duarte IDG, Manrique WG, Perez AC, Belo MAA. Meta-analysis of the therapeutic use of dipyrone in dogs: pharmacological effects and clinical safety. Ars Veterinaria. 2021 March;37(1):21-30.
8. Flôr PB, Yazbek KV, Ida KK, Fantoni DT. Tramadol plus metamizole combined or not with anti-inflammatory drugs is clinically effective for moderate to severe chronic pain treatment in cancer patients. Vet Anaesth Analg. 2013 May;40(3):316-27.
9. Jasiecka A, Maślanka T, Jaroszewski JJ. Pharmacological characteristics of metamizole. Pol J Vet Sci. 2014;17(1):207-14.
10. Gencer A, Gunduz O, Ulugol A. Involvement of Descending Serotonergic and Noradrenergic Systems and their Spinal Receptor Subtypes in the Antinociceptive Effect of Dipyrone. Drug Res (Stuttg). 2015 Dec;65(12):645-9.
11. Silva LC, Miranda e Castor MG, Souza TC, Duarte ID, Romero TR. NSAIDs induce peripheral antinociception by interaction with the adrenergic system. Life Sci. 2015 Jun 1;130:7-11.
12. Schidelko-Prandl J, Meyer-Lindenberg A, Schwarz G, Pieper K. Untersuchung der perioperativen Hypothermie bei kombinierter Gabe von Acepromazin und Metamizol beim Hund [Perioperative hypothermia in dogs receiving combined administration of acepromazin and metamizol]. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2019 Dec;47(6):412-418.
13. Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, Michaelis M, Geisslinger G, Scholich K. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol. 2007;151(4):494-503.
14. Pereira MA, Campos KD, Gonçalves LA, Dos Santos RS, Flôr PB, Ambrósio AM, Otsuki DA, Matera JM, Gomes CO, Fantoni DT. Cyclooxygenases 1 and 2 inhibition and analgesic efficacy of dipyrone at different doses or meloxicam in cats after ovariohysterectomy. Vet Anaesth Analg. 2021 Jan;48(1):7-16.
15. Teixeira LG, Martins LR, Schimites PI, Dornelles GL, Aiello G, Oliveira JS, da Silva FC, Brum BT, Walter TM, Andrade CM, Soares AV. Evaluation of postoperative pain and toxicological aspects of the use of dipyrone and tramadol in cats. J Feline Med Surg. 2020 Jun;22(6):467-475.
16. Sarchahi AA, Vesal N, Khalighi F, Nazifi S.7). Effects of preanesthetic administration of metamizole on renal function, blood parameters and bone marrow cells in healthy dogs. Comp Clin Pathol . 2017 Feb;26(3), 657-662.
17. Imagawa VH, Fantoni DT, Tatarunas AC, Mastrocinque S, Almeida TF, Ferreira F, Posso IP. The use of different doses of metamizol for post-operative analgesia in dogs. Vet Anaesth Analg. 2011 Jul;38(4):385-93.
18. Zanuzzo FS, Teixeira-Neto FJ, Thomazini CM, Takahira RK, Conner B, Diniz MS. Effects of dipyrone, meloxicam, or the combination on hemostasis in conscious dogs. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2015 Jul-Aug;25(4):512-20.
19. Lieser J, Schwedes C, Walter M, Langenstein J, Moritz A, Bauer N. Oxidative damage of canine erythrocytes after treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2021 Nov;49(6):407-413.

- Leer menos

DOCUMENTACIÓN

Enlace al pdf: bol.22_2t.-editorial_viejos_analgesicos.pdf